Setelah merenungkan keadaan sepak bola Jepang saat ini, Asosiasi Sepak Bola Jepang memutuskan untuk mempekerjakan pelatih yang penuh teka-teki dan eksentrik Jinpachi Ego untuk mencapai impian mereka memenangkan Piala Dunia. Percaya bahwa Jepang tidak memiliki striker egois yang haus akan gol, Jinpachi memprakarsai Blue Lock—fasilitas seperti penjara di mana tiga ratus striker berbakat dari sekolah menengah di seluruh Jepang diisolasi dan diadu satu sama lain. Satu-satunya yang selamat dari Blue Lock akan mendapatkan hak untuk menjadi striker tim nasional, dan mereka yang kalah akan dilarang bergabung dengan tim selamanya.
Terpilih untuk bergabung dalam proyek berisiko ini adalah Yoichi Isagi, seorang striker yang gagal membawa tim sepak bola SMA-nya ke turnamen nasional. Setelah memilih untuk mengoper ke rekan setimnya yang gagal daripada mencetak gol sendiri, mau tak mau dia bertanya-tanya apakah hasilnya akan berbeda jika dia lebih egois. Menggunakan kesempatan emas yang diberikan oleh Blue Lock Project ini, Yoichi bertujuan untuk menghilangkan keraguannya dan mengejar keinginan utamanya—untuk menjadi striker terhebat di dunia dan memimpin Jepang menuju kejayaan Piala Dunia.
